Cannabinoide_in_der_MS-Therapie.pdf

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INNOVATIONEN 48 Muskelkrämpfe bei Multipler Sklerose Cannabinoide in der MS-Therapie Claude Vaney Berner Klinik Montana, Crans-Montana Warum noch eine Publikation daher kein Betäubungsmittel wie THC), wirkt aber an- über Cannabis bei MS? algeti
  INNOVATIONEN 48 Muskelkrämpfe bei Multipler Sklerose Cannabinoide in der MS-Therapie Claude Vaney Berner Klinik Montana, Crans-Montana Warum noch eine Publikation über Cannabis bei MS? «Gute Belege bestehen für die Wirksamkeit von Cannabis bei der Behandlung von chronischen oder durch Krebs verursachten Schmerzen, sowie bei Muskelkrämpfen in- folge Multipler Sklerose» , schrieb vor Kurzem das  Bun-desamt für Gesundheit   (BAG) anlässlich der Publikation der grossen von diesem Amt mitfinanzierten Meta-analyse [1]. Diese positive Bewertung und die Möglich-keit, MS-Betroffenen auch in der Schweiz legal Canna-bis-haltige Präparate abzugeben, rechtfertigen einen erneuten Artikel über die nicht unumstrittene Pflanze. Warum bietet sich Cannabis zur sympto-matischen Behandlung der MS an? Die Multiple Sklerose (MS) ist in unseren Breiten das häufigste neurologische Leiden, das bei jungen Er-wachsenen zur bleibenden Invalidität führt. In der Schweiz leiden 8000 bis 10 000 Personen an MS. Die genaue Ursache der Krankheit ist noch unbekannt. Vermutlich kommt es bei genetisch prädisponierten In-dividuen zu einer Autoimmunreaktion gegen Be-standteile des zentralen Nervensystems. Zumal die immunmodulierenden Behandlungen das chroni-sche Fortschreiten der Behinderung nicht verhindern können, ist es in der Langzeitbetreuung der MS-Betrof-fenen ein zentrales Anliegen, durch Symptomlinde-rung die Lebensqualität zu verbessern. Schmerzhae Muskelspasmen sind hierbei eine spezielle Heraus-forderung, in deren Behandlung der seit einem Jahr zu-gelassene Cannabisextrakt Nabiximols (Sativex®) eine lohnende Option darstellt. Wie und wo übt Nabiximols antispastische und analgetische Eigenschaen aus? Nabiximols wird als Sublingualspray vermarktet. Der alkoholische Cannabisextrakt enthält die zwei wich-tigsten Cannabinoide der Hanfplanze: Delta-9-Tetra-hydrocannabinol (THC) und Cannabidiol (CBD) im Ver-hältnis 1:1. Ein Hub enthält 2,7 mg THC und 2,5 mg CBD. THC und CBD beeinflussen die Cannabinoidrezeptoren CB1 und CB2 und entfalten an diesen unterschiedliche, zum Teil gegenteilige Wirkungen. Während THC unter anderem muskel relaxierend und psychoaktiv wirkt, besitzt CBD keine psychoaktiven Eigenschaen (es ist daher kein Betäubungsmittel wie THC), wirkt aber an-algetisch, anti konvulsiv, neuroprotektiv und anxioly-tisch. Diese Mischung hat sich bewährt, da CBD das psychoaktive und suchtbildende Potential von THC ab-schwächen kann. CB1-Rezeptoren sind im gesamten zentralen und peri-pheren Nervensystem präsent und stehen in viel󰁦ältiger Wechselwirkung mit zahlreichen Neurotransmittern und Neuromodulatoren. Konkret liess sich belegen, dass CB1-Rezeptoren via retrograde Hemmung die Frei-setzung von Acetylcholin, Dopamin, GABA und ande-ren Transmittern beeinflussen kann. Die antispasti-schen Wirkungen beruhen vor allem auf der Modulation der deszendierenden hemmenden Sys-teme des Rückenmarks [2]. CB1-Rezeptoren finden sich auch auf den Schmerzbahnen im Gehirn und im Rü-ckenmark und sind vermutlich an der Cannabinoid-bedingten Analgesie beteiligt. Kleine, nicht psychoak-tive THC-Dosen sollen genügen, um in Kombination mit Opiaten synergistisch eine schmerzlindernde Wir-kung zu entfalten. Opiate und Cannabinoide lassen sich gut kombinieren, zumal sie nicht die gleichen Rezep-toren besetzen. Cannabis unterbindet die opiat-induzierte Übelkeit und den Brechreiz und führt zur Wirkungsverstärkung, so dass die Opiatdosis gesenkt werden kann. Wie wirksam ist Nabiximols? In der erwähnten bisher umfangreichsten Review und Metaanalyse zum medizinischen Einsatz von Cannabinoiden [1] wurden alle bisher durchgeführten randomisierten kontrollierten Studien nach dem GRADE-(Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation-)Prinzip ausgewertet. Zur Spastik lagen 14 Studien vor, davon 11 bei MS (n = 21󰀳8) und 󰀳 bei Paraplegie (n = 142). Alle Studien hatten Pla-zebo-Vergleichsarme. Insgesamt ergeben die Studien einen Vorteil für Nabi-ximols bei MS-korrelierter Spastik. In den drei Studien, welche die globale Änderung an einer visuellen Ana-logskala (VAS) prüen, ergab sich eine Odds Ratio von 1,44 (44% Verbesserung, 95%-Vertrauensintervall 1,07– 1,94). Weiterhin erwähnt die Review, dass Nabiximols Schmerzhae Muskelspasmen sind bei MS eine spezielle Heraus forderung. SWISS MEDICAL FORUM – SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM 2016;16(2):48–50  INNOVATIONEN 49 die Schlafqualität deutlicher verbessert als das Plazebo. Bezogen auf die Nachbeobachtungen von 󰀳–15 Wochen lautete die GRADE-Beurteilung dieser grossen Analyse «moderate Evidenz» für eine Wirkung bei MS-assozi-ierter Spastik, gemessen an der  Ashworth Spasticity Scale  oder an der Gehgeschwindigkeit. Für die strenge-ren Outcomes «50% Reduktion der Spastik bei einem Follow-up von 6–14 Wochen» sowie dem Parameter «Gesamteindruck» wird die Evidenz als «im geringen Grad vorhanden» beurteilt.Zudem sprechen nicht alle Patienten gleich gut auf Na-biximols an. So prüe eine Studie gezielt Nabiximols bei Patienten, die in einer Vorlaufphase als «Respon-ders» ermittelt wurden. Responder sind Patienten, bei denen sich nach vierwöchiger Anwendung die Spastik um mindestens 20% bessert [󰀳]. Bei den Respondern, zu denen ca. 50% der jeweils zu behandelnden Pa-tienten gehören, liess sich in den zwölf Folgetherapie-wochen noch eine weitere signifikante Verbesserung der Spastik erzielen. Anwendungsbeobachtungen über ein Jahr bestätigten bei Respondern eine anhaltende Wirkung [4]. Welchen Patienten darf Nabiximols verschrieben werden? Nabiximols wird gemäss Swissmedic  zur Symptom-verbesserung bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Spastik aufgrund von MS zugelassen, die nicht angemessen auf eine andere antispastische Arzneimit-teltherapie angesprochen haben und die während des Behandlungsversuchs (üblicherweise vier Wochen) klinisch eine deutliche Verbesserung der Spastik-asso-ziierten Symptome erkennen lassen. Hierbei ist der subjektive Eindruck der Patienten entscheidend. Ein Score wie die Ashworth-Skala wird nicht als ausschlag-gebend gesehen, weil die hier gemessene Tonuserhö-hung erwiesenermassen nicht immer mit dem subjek-tiven Leidensdruck übereinstimmt. Wichtig bei der Beurteilung der Wirksamkeit ist es auch, die Meinung der Angehörigen und Pflegenden einzuholen. Neben der begleitenden Physiotherapie werden meist initial Muskelrelaxantien wie Tizanidin (Sirdalud®) und Baclofen (Lioresal®) zur Behandlung der Spastik einge-setzt. Als Nebenwirkung führen sie jedoch wirkungs-bedingt zu muskulärer Schwäche, welche die Geh- oder Steh󰁦ähigkeit ähnlich stören können wie die Spastik. Nabiximols bzw. Cannabinoiden wird diese Nebenwir-kung eher weniger zugeschrieben. Verbessert die als Erstbehandlung empfohlene medikamentöse Therapie die Spastik nicht ausreichend, kann Sativex® als Add-on-Therapie eingesetzt werden. Einige Anwender ver-ordnen Sativex® zum Besipiel bei Nebenwirkungen oder Wirkungslosigkeit der Vortherapie auch als Mo-notherapie. Was sollte bei der Verwendung von Nabiximols besonders beachtet werden? Nach einem Therapieversuch von etwa vier Wochen sollten nur Responder die weitere Therapie erhalten. Wichtig ist eine einschleichende Dosierung, um die Nebenwirkungen zu minimieren. Die Dosis muss vari-abel für jeden Patienten herausgefunden werden. Bei Schwindel und Benommenheit sollte die Hauptdosis am Abend appliziert werden. Die Maximaldosis von 12 Sprühstössen am Tag (󰀳0 mg THC) wird erfahrungs-gemäss selten erreicht. Die bisherige Erfahrung zeigt, dass die behandelten Patien ten meist geringere Dosen als in Studien benö-tigen und dass es bei Langzeitanwendung nicht zur Dosissteigerung kommt. Swissmedic  schätzt die Wahr-scheinlichkeit für die Entwicklung einer Abhängigkeit als gering ein. Dennoch ist Nabiximols ein Betäubungsmittel mit den entsprechenden Erfordernissen für die Verschreibung. Bei Patienten mit Suchtmittelmissbrauch sollte die In-dikation besonders sorg󰁦ältig evaluiert werden. Suizi-dalität, Schwangerscha und das Vorliegen von psych-iatrischen Erkrankungen stellen eine Kontraindikation für Nabiximols dar. Während der Einnahme und bis drei Monate nach Absetzen sollten Patientinnen Mass-nahmen zur Emp󰁦ängnisverhütung vorsehen.Kognitive Einbussen können aureten, und die Fahr-tüchtigkeit, besonders unmittelbar nach der Anwen-dung und zu Therapiebeginn, kann eingeschränkt sein. Über die eventuell reduzierte Fahr- und gegebe-nenfalls beeinträchtigte Arbeits󰁦ähigkeit muss der Pa-tient informiert werden.Mögliche Wechselwirkungen über das Cytochrom- P450-System, das p-Glykoproteinsystem und bei Alko-holgenuss sind zu beachten [5]. Obwohl 62 Studien vorlie gen, die auch die Nebenwirkungen untersucht haben, liegt bislang noch keine Arbeit zu möglichen Langzeitnebenwirkungen bei Anwendung von Nabixi-mols über ein Jahr vor. Insgesamt wird die Verträglichkeit als «gut» einge-schätzt. Nebenwirkungen wurden im bisherigen euro-päischen Register bei 21% als überwiegend mild und passager eingestu. Seit Bestehen des Registers 2005, das derzeit Daten zu 45 000 Patientenjahren umfasst, Anwendungsbeobachtungen über ein Jahr  bestätigten bei Respondern eine anhaltende Wirkung. SWISS MEDICAL FORUM – SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM 2016;16(2):48–50  INNOVATIONEN 50 mussten keine Anpassungen hinsichtlich der Informa-tionen zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen vor-genommen werden. Die letzte behördliche Analyse (2015, UK) bestätigte das bekannte Sicherheitsprofil der Substanz. Ein Schweizer Sativex®-Register ist einge-richtet. Die Abklärungen mit den Ethikkom missionen laufen in einigen Kantonen noch.In der bereits erwähnten Review wurden verschiedene Darreichungsformen vom Cannabisextrakt THC mit-einander verglichen. Allerdings wurden die in den Schweizer Apotheken aus der Pflanze direkt hergestell-ten oralen Präparationen zur oralen Einnahme (Canna-bisöl und -tinkturen) bisher in keiner Studie berück-sichtigt, so dass die Wirksamkeit dieser Präparate im Vergleich nicht schlüssig beurteilbar ist. In der Review fand sich allerdings kein signifikanter Unterschied be-züglich der Wirksamkeit zwischen der oromukosalen Anwendung in Form des Nabiximols-Spray, dem inha-liertem THC in Zigarettenform und oral eingenomme-nem THC in Tablettenform. Bei der oromukosalen An-wendung von Nabiximols ergibt sich zwar eine etwas günstigere Pharmakokinetik und zuverlässigere Re-sorption als bei oralen Zubereitungen wie THC-Tablet-ten und Cannabisöl/-tinktur; jedoch kann von einer gleichwertigen Effizienz der oral eingenommenen Prä-parate ausgegangen werden. Die Resorption von THC wäre bei Inhalation am höchsten, jedoch spricht die Nebenwirkungsrate des Rauchens – das bislang nicht legalisiert ist – deutlich zuungunsten dieser Applika-tionsform. Wie ist es mit der Rückerstattung der Behandlungkosten? Der Tagestherapiepreis, berechnet für 10 mg THC (4 Sprühstösse/d), beträgt für Nabiximols (Sativex®) 8 CHF. Die Kosten für andere in der Schweiz rezeptier-bare Cannabispräparate (Dronabinol-Lösung: 10 mg = 17 CHF; Cannabistinktur: 10 mg = 10 CHF und Canna-bisöl: 10 mg = 16 CHF) liegen zum Teil deutlich höher [6]. Da weder die erwähnten Cannabispräparate noch Sati-vex® auf der Arzneimittelliste mit Tarif (ALT) figuriert, werden diese Substanzen nicht von der obligatori-schen Krankenpflegeversicherung (OKP) übernommen. In der Praxis hat es sich bewährt, den Patienten die erste Packung selber bezahlen zu lassen, und wenn die Sub stanz wirkt, eine meist erfolgreiche Rückerstattung bei der Krankenkasse zu beantragen. Der Verfasser die-ses Artikels hat damit gute Erfahrungen gesammelt. Disclosure statement Claude Vaney hat von der Firma Almirall Referentenhonorare erhalten. Literatur 󰀱  Whiting PF, Wolff RF, Deshpande S, et al. Cannabinoids for Medical use. A systematic review and meta-analysis. J Amer Med Ass. 2015;󰀳1󰀳:2456–7󰀳. 󰀲  Pryce G, Baker D. Potential Control of Multiple Sclerosis by Canna-bis and the Endocannabinoid System. CNS & Neurological Disor-ders - Drug Targets. 2012;11,624–41. 3  Novotna A, Mares J, Ratcliffe S, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, enriched-design study of nabiximols (Sativex), as add-on therapy, in subjects with refractory spasticity caused by multiple sclerosis. Eur J Neurol. 2011 Sep;18(9):1122–󰀳1. 󰀴  Flachenecker P, Henze T, Zettl U. Long-term effectiveness and safety of nabiximols (tetrahydrocannabinol/cannbidiol oromucosal spray) in clinical practice. European Neurology. 2014;72:95–102. 󰀵  Lorenzini K, Broers B, Lalive PH, et al. Cannabinoides médicaux dans les douleurs chroniques. Aspects pharmacologiques. Rev Med Suisse. 2015;11:1290–4. 󰀶  Vaney C. Le cannabis dans le traitement de la sclérose en plaques: possiblités et limites. Rev Med Suisse. 2015;11:󰀳12–4. Korrespondenz: Dr. med. Claude Vaney Berner Klinik Montana Impasse Palace Bellevue 1 CH-󰀳96󰀳 Crans-Montana Claude.Vaney[at] bernerklinik.ch Die Verträglichkeit wird als gut, die unerwünschten Wirkungen werden als über-wiegend mild und passager eingestu. SWISS MEDICAL FORUM – SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM 2016;16(2):48–50
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