Influenzapandemie. Begriff, Grundlagen, Entstehung KATASTROPHENMEDIZIN

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06 s06 RKI.qxp :22 Seite 6 KATASTROPHENMEDIZIN Influenzapandemie Begriff, Grundlagen, Entstehung Von Dr. Christian Braun, Dr. Sabine Reiter, Dr. Cornelius Bartels, PD Dr. Walter Haas Bedeutung
06 s06 RKI.qxp :22 Seite 6 KATASTROPHENMEDIZIN Influenzapandemie Begriff, Grundlagen, Entstehung Von Dr. Christian Braun, Dr. Sabine Reiter, Dr. Cornelius Bartels, PD Dr. Walter Haas Bedeutung Eine Influenzapandemie wird durch ein neuartiges Influenzavirus verursacht und führt zu Erkrankungsund Sterberaten, welche saisonale, auch schwere Influenzawellen um ein Vielfaches übertreffen. Die Entstehung einer Influenzapandemie ist an das Auftreten eines viralen Subtyps gebunden, der bisher in der menschlichen Bevölkerung nicht oder vor so langer Zeit zirkulierte, dass die Bevölkerung über keine Restimmunität mehr verfügt. Weitere Voraussetzungen für eine Pandemie sind, dass das Virus schwere Erkrankungen hervorrufen und sich effektiv von Mensch zu Mensch verbreiten kann (1). Influenzavirus-Infektionen sind weltweit verbreitet. Während der jährlichen Grippewelle werden schätzungsweise weltweit 20% der Kinder und 5% der Erwachsenen infiziert. Jährliche Erkrankungen treten regelmäßig während der Wintermonate in der nördlichen und der südlichen Hemisphäre auf. Trotz dieser ausgeprägten Saisonalität können sporadische Influenzaerkrankungen auch außerhalb der Grippewellen auftreten (2).Über die Epidemiologie von Influenza in tropischen Ländern ist wenig bekannt, jedoch hat sich gezeigt, dass Influenza das ganze Jahr über auftreten und auch mehrere Erkrankungswellen über das Jahr verteilt verursachen kann. de Einflüsse, wie bestimmte Planetenstellungen. Diese vermeintlichen extraterrestrischen Einflüsse wurden als coeli influencia (himmlische Einflüsse) bezeichnet. Berichtigend sprach man später mit dem Begriff influenza di freddo vom Einfluss der Kälte, da man einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten der Erkrankungen und niedrigen Umgebungstemperaturen beobachtete. Im deutschen Sprachgebrauch wird die Bezeichnung Grippe in heutiger Zeit häufig fälschlicherweise für so genannte grippale Infekte oder auch Erkältungen verwendet, bei denen es sich um durch andere Viren verursachte und in der Regel deutlich harmloser verlaufende Erkrankungen als Influenza handelt. Das Wort für Pandemie ist aus den griechischen Wörtern pan (alles) und demos (Volk) abgeleitet, es bezeichnet also etwas, das das ganze Volk trifft. Unter dem Begriff Pandemie versteht man eine länder- und kontinentübergreifende Ausbreitung einer Infektionskrankheit. Im Gegensatz zu einer Epidemie ist eine Pandemie somit örtlich nicht beschränkt. Typisch für Pandemien ist eine schnelle Ausbreitung, die besonders in großen Populationen durch engen Kontakt der empfänglichen Individuen begünstigt wird. Historie Definition Die heute als Influenza bekannte Krankheit wurde zuerst in Berichten aus dem 14. und 15. Jahrhundert für eine sich seuchenhaft ausbreitende Atemwegsinfektion des Menschen erwähnt. In einer Zeit, in der man noch nichts von Krankheitserregern wusste, vermutete man von außerhalb der Erde kommen- 6 BEVÖLKERUNGSSCHUTZ Die schwerwiegendste Influenzapandemie des vergangenen Jahrhunderts war im Jahr 1918/19 die so genannte spanische Grippe (Influenza A, Subtyp H1N1), an der weltweit schätzungsweise 40 Millionen Menschen starben. Weitere Pandemien, mit allerdings nicht annähernd so vielen Todesopfern, gab es in den Jahren 1957 (Asiatische Grippe, A/H2N2) und 1968 (Hongkong-Grippe, A/H3N2). Während der drei Pandemien des letzten Jahrhunderts betrug der Anteil aller pandemiebedingten Toten in der Bevölkerung unter 65 Jahren 99% (1918), 36% (1957) bzw. 48% (1968) an der jeweiligen Gesamtmortalität. Die drei Pandemien des letzten Jahrhunderts verliefen in mehreren Wellen, wobei am Beginn zunächst eine weniger starke Welle einer zweiten, stärkeren, etwa 4 bis 6 Monate vorausging (1). In der Vergangenheit traten Influenzapandemien im Durchschnitt alle 27,5 Jahre auf. Der Erreger Es handelt sich um ein behülltes einzelsträngiges RNA-Virus aus der Familie der Orthomyxoviren, das sich in die Typen A, B oder C unterteilen lässt. enzaviren ist speziesspezifisch. Der Subtyp H1, H2 und H3 tritt beim Menschen auf. Manche Tierspezies, wie z.b. das Schwein, weisen im Atemtrakt sowohl Rezeptoren für humane als auch für aviäre Influenzaviren auf. In einzelnen Fällen kann es auch durch aviäre Influenzaviren vom Subtyp H5, H7 oder H9 zu Erkrankungen von Menschen bei direktem Kontakt mit infizierten Tieren kommen. Seit einem Ausbruch von H5N1 in Hongkong 1997 ist bekannt, dass aviäre Viren auch zu schwer verlaufenden oder tödlichen Infektionen beim Menschen führen können (s.u.). Nomenklatur Die Benennung von den im Labor isolierten Influenzaviren erfolgt nach internationaler Übereinkunft nach einem einheitlichen Schema. Dies soll am Beispiel des aktuellen und u. a. auch wieder für die Saison 2007/08 empfohlenen Impfstamm A/Wisconsin/67/05 (H3N2) erläutert weden. Der erste Buchstabe bezeichnet den Typ des Influenzavirus (A, B oder C), dann folgt der Fundort des Virus, die laufende Nummer des Isolats, das Jahr der Isolierung und zum Schluss die Formel der Oberflächenantigene Hämagglutinin und Neuraminidase. Struktur-Funktions-Beziehung Abb. 1: Elektronenmikroskopische Aufnahme von Influenzaviren. (Quelle Abbildungen 1-3: RKI) Bedeutend für Erkrankungen des Menschen sind lediglich Influenza A- oder B-Viren. Für die Infektion mit Influenza A- und B-Viren wichtige Oberflächenstrukturen sind das Glykoprotein Hämagglutinin (HA) und die Neuraminidase (NA). Bei Influenza A-Viren sind 16 verschiedene HA und 9 NA bekannt. Influenza A-Viren werden nach Typ und Subtyp benannt, z.b. A/H3N2. Bei Influenza B gibt es keine Subtypen. Das Reservoir der Influenza A-Viren sind Vögel, hauptsächlich Wasservögel. Die Infektion mit Influ- Das virale Hämagglutinin besteht aus einem glykolisierten Protein, das als 16 nm langer spike stäbchenförmig aus der Virusmembran in die Umgebung ragt. Das Protein fungiert als Schlüssel für die Bindung an und die Aufnahme in die Wirtszelle. Das entsprechende Schloss stellen Proteine auf der Oberfläche der Epithelzellen des Respirationstrakts dar. Die Rezeptoren auf der Oberfläche der Zielzelle sind meist terminale Sialinsäurereste an Membranglykoproteinen und glykolipiden. Die Neuraminidase ist ebenfalls eine Oberflächenstruktur des Influenzavirus. Es ist ein homotetrameres Molekül, welches als pilzförmiges Gebilde mit seinem Stil in der Lipidmembran verankert ist. Die Neuraminidase ist ein Enzym, welches Sialinsäure spaltet und zwei wichtige Funktionen erfüllt: zum einen setzt die Neuraminidase neu gebildete Viruspartikel frei, zum anderen kann sie das Virus von BEVÖLKERUNGSSCHUTZ 7 KATASTROPHENMEDIZIN Mukopolysacchariden und Zelldebris im oberen Respirationstrakt befreien und somit die Infektion weiterer Wirtszellen ermöglicht. Abb. 2: Influenzavirus: Darstellung der Virushülle mit den Oberflächenstrukturen Hämagglutinin und Neuraminidase und der im Inneren des Virus gelegenen Matrixproteine, der viralen Polymerase und des segmentierten viralen Genoms. Drift und Shift Die große genetische Variabilität der Influenzaviren beruht einerseits auf der hohen Mutationsfrequenz und andererseits auf der Fähigkeit, dass die acht Gensegmente, die das Influenzavirus definieren, Die kontinuierliche Abwandlung der Oberflächenantigene von Influenzaviren wird als Drift bezeichnet. Diese beruht auf einer schrittweisen Anhäufung von Punktmutationen, die zu einer Änderung der Aminosäuresequenz des Moleküls führen. Hintergrund dieses Phänomens ist, dass den RNS-Polymerasen, die bei der Virusvermehrung in der Zelle das RNA-Genom kopieren, Regulierungsmechanismen fehlen, die Kopierfehler vermeiden. Menschliche Antikörper gegen das Virus können immer nur eine Variante des Virussubtyps erkennen, was dazu führt, dass es selbst bei kleinen Veränderungen zu Neuinfektionen- und Erkrankungen kommt. Daher können die kontinuierlich entstehenden Driftvarianten jährliche Grippewellen auslösen. Demzufolge muss auch der Impfstoff jedes Jahr den aktuellen Driftvarianten angepasst werden. Das Auftreten der Drift kommt sowohl bei Influenza A- als auch bei -B-Viren vor. Eine sprunghafte Antigenveränderung wird als Antigen- Shift bezeichnet. Da die Vermehrung der Gensegmente unabhängig voneinander erfolgt, kann es bei einer simultanen Infektion einer Wirtszelle mit zwei verschiedenen Influenzaviren im Vermehrungsprozess zu einer neusortierten Kombination der Gensegmente kommen. Dabei entstehen Nachkommen, die Genomsegmente beider Elternviren enthalten. Sind nun wiederum Gene ausgetauscht worden, welche für die Oberflächenantigene Hämagglutinin und Neuraminidase kodieren, so können Viren mit neuen Antigenstrukturen entstehen. Durch Antigenshift entstehen neue Subtypen der Influenza A-Viren, die sich schnell über die ganze Welt ausbreiten und Pandemien verursachen können. Die Bevölkerung besitzt dann keine Immunität und ist gegen eine Infektion ungeschützt. Übertragung Abb. 3: Fiktives Beispiel eines Reassortments von Influenzaviren durch Doppelinfektion eines Wirts, in diesem Fall eines Menschen. frei kombinierbar sind. Die für die Infektion relevante Antigenvariation der Influenza A-Viren des Hämagglutinins und der Neuraminidase kommt durch verschiedene Mechanismen zustande. Eine Übertragung von Viren auf andere Personen ist schon vor den ersten Krankheitsanzeichen möglich. Die sogenannte Tröpfcheninfektion, bei der direkte erregerhaltige Expirationströpfchen in den Respirationstrakt gesunder Personen gelangen, gilt als Hauptübertragungsweg. Darüber hinaus kann die Übertragung auch durch direkten Kontakt der Hände zu mit virushaltigen Sekreten kontaminierten Oberflächen und anschließendem Hand-Mund/Hand- Nasen-Kontakt (z.b. durch Händeschütteln) erfolgen. 8 BEVÖLKERUNGSSCHUTZ Vieles spricht dafür, dass eine Übertragung der Influenzaviren von einem Individuum zum nächsten auch durch so genannte erregerhaltige Aerosole stattfinden kann. Diese Aerosolpartikel sind virushaltige Schwebeteilchen mit einer Größe unter 5μm. Diese Größe erlaubt ihnen in die tieferen Lungenabschnitte zu gelangen und dort Infektionen zu verursachen (3). Welcher Anteil auf die Aerosolübertragung zurückgeführt werden kann, ist allerdings nicht quantifizierbar (4). Klinik und Diagnostik Erste Krankheitssymptome nach Infektion treten nach einer Inkubationszeit von wenigen Stunden bis i.d.r. 1-3 Tagen auf. Die Influenza-typische Symptomatik ( influenza-like illness (ILI)) besteht aus einem plötzlichen Krankheitsbeginn, Fieber über 38.5 C (oder Schüttelfrost), trockenem Husten und Muskel- oder Kopfschmerzen. Weitere Symptome können allgemeine Schwäche, Schweißausbrüche und Halsschmerzen sein. Die Gefährdung durch Influenza beruht nicht nur auf den Folgen der viralen Erkrankung selbst, sondern durch eine bakterielle Superinfektion kann es zu Komplikationen kommen. Für den Nachweis einer Influenzavirusinfektion können Abstriche des oberen Respirationstrakts genommen werden. Bei entsprechender Indikation kann auch Material des unteren Respirationstrakts untersucht werden. Damit kann dann die Influenzaerkrankung durch einen direkten Nachweis mittels Immunfluoreszenz, ELISA oder so genannter Schnelltests nachgewiesen werden. Bei den derzeit verfügbaren Schnelltests handelt es sich um Enzymimmunoassays, welche meist nach 10 bis 20 Minuten in der Lage sind, Influenza A und B nachzweisen. Spezialisierten Zentren bleibt meist der Nachweis der Influenzaviren mit Hilfe einer Polymerasekettenreaktion (PCR) oder der direkte Erregernachweis in der Zellkultur vorbehalten. Dies betrifft ebenfalls die weitere Subtypisierung von Influenza A-Viren mittels Hämagglutinationstest sowie die Identifizierung zirkulierender Varianten von Influenza A- und B-Viren durch Sequenzierung der Gene, die für das Hämagglutinin und die Neuraminidase kodieren. Die daraus gewonnenen Informationen stellen die Grundlage für die Empfehlung der Impfstoffzusammensetzung dar. Eine serologische Antikörpersuche ist für die Diagnose der akuten Erkrankung nicht sinnvoll, da diese meist erst nach einigen Tagen nachgewiesen werden können. Diese diagnostische Möglichkeit wird daher häufig in epidemiologischen Studien und zur Aufklärung von Ausbrüchen eingesetzt. Therapie Die Behandlung der Influenza bei Personen, welche nicht zu den Risikogruppen gehören und bei denen somit ein unkomplizierter Verlauf erwartet werden kann, erfolgt überwiegend symptomatisch. Bei bakterieller Superinfektion sind Antibiotika indiziert. Eine spezifische Therapie ist nur bei Menschen mit einem Risiko für einen schweren Verlauf und Komplikationen unter der Voraussetzung eines zeitnahen Therapiebeginns, das heißt innerhalb von 48 Stunden nach Krankheitsausbruch, sinnvoll. Zu diesen Risikogruppen zählen Menschen mit chronischen Grundkrankheiten, Immungeschwächte, Kleinkinder und ältere Menschen. Ein bereits lange bekannter Wirkstoff gegen Influenza A-Viren ist Amantadin. Dieser M2-Membranproteinhemmer hemmt das virale Membranprotein und damit das Eindringen des Virus in den Zellkern. Zu den Nachteilen dieser Substanzklasse zählt eine häufige Resistenzbildung. Zu einer neuen Substanzklasse der Neuraminidasehemmer zur Therapie und Prophylaxe der Influenza zählen Oseltamivir und Zanamivir. Sie blockieren die Aktivität der viralen Neuraminidase und damit die Freisetzung neugebildeter Influenza A- als auch Influenza B-Viren. Erwähnt werden sollte, dass es für Kinder im ersten Lebensjahr bisher keine zugelassene antivirale Therapie der Influenza gibt. Neuraminidasehemmer sind ab dem zweiten Lebensjahr, Amantadin ab dem 5. Lebensjahr zur Therapie zugelassen. Impfung und Prävention Die wirksamste präventive Maßnahme zur Verhinderung der saisonalen Influenza ist die Schutzimpfung, welche vorzugsweise in den Monaten Oktober und November durchgeführt werden sollte. Die Impfung wird insbesondere den Risikogruppen BEVÖLKERUNGSSCHUTZ 9 KATASTROPHENMEDIZIN empfohlen. Entsprechend den Empfehlungen der Ständigen Impfkommission (STIKO) am Robert Koch- Institut zählen dazu alle Menschen über 60 Jahre sowie Menschen aller Altersgruppen, die unter bestimmten Grunderkrankungen leiden, die das Risiko eines schweren Verlaufs einer Influenza und von Komplikationen erhöhen; zu diesen Grundkrankheiten zählen unter anderem Stoffwechselkrankheiten, Immundefekte, chronische Erkrankungen der Atemwege und des Herz-Kreislaufsystems. Darüber hinaus ist die saisonale Impfung allen Menschen mit häufigen Kontakten zu anderen Menschen empfohlen, insbesondere auch zu Menschen der Risikogruppen. Hierzu gehören auch alle medizinischen und Pflegeberufe. Aufgrund des theoretischen Risikos von Doppelinfektionen ist die Impfung seit 2005 auch für Personen mit direktem Kontakt zu Geflügel und Wildvögeln empfohlen. Bei gesunden und jungen Menschen beträgt der Schutz vor einer Infektion durch die Impfung bis zu 90%. Bei älteren Menschen ist die Schutzrate vor einer Infektion niedriger. Jedoch sollten aufgrund der nachgewiesenen Reduktion von Komplikationen, Hospitalisierungen und Todesfällen in dieser Altersgruppe gerade Menschen im höheren Alter diese präventive Möglichkeit nutzen. Insgesamt wurden in den letzten Jahren deutliche Fortschritte beim Impfschutz der deutschen Bevölkerung erzielt, dennoch ist die Impfquote in den Risikogruppen, die besonders von der Impfung profitieren können, weiter viel zu gering. Unter den nichtmedizinischen Maßnahmen steht eine gute allgemeine Hygiene, insbesondere auch Händehygiene, sowie bei Kontakt mit erkrankten Menschen durch die Bedeckung von Mund und Nase beim Husten und Niesen im Vordergrund. Surveillance Um die saisonalen Grippewellen einschätzen und auch um eine drohende Epidemie möglichst frühzeitig erkennen zu können, ist ein gut funktionierendes Überwachungssystem akuter Atemwegserkrankungen (Surveillance) notwendig. Die bundesweite Routinesurveillance stützt sich auf drei Säulen: die syndromische Surveillance, die virologische Surveillance und die Meldedaten von Influenza-Nachweisen nach dem Infektionsschutzgesetz (IfSG). In Deutschland werden Daten der syndromischen Surveillance akuter respiratorischer Erkrankungen (ARE) über ein Sentinelsystem primärversorgender Ärzte durch die Arbeitsgemeinschaft Influenza (AGI) erhoben. Die interpandemische Surveillance erfolgt in Deutschland seit 2001 unter wissenschaftlicher Federführung des Robert Koch-Instituts. Die virologische Surveillance erfolgt durch das Nationale Referenzzentrum (NRZ) für Influenza am RKI sowie in einigen Bundesländern durch die Landesgesundheitsämter. Saisonale Influenza In der Saison 2004/2005 wurden alleine in Deutschland ca. 4,7-6,2 Millionen Erkrankungen geschätzt, die zu einem Arztbesuch führten. Etwa zusätzliche Krankenhauseinweisungen und Todesfälle wurden während der Influenzawelle beobachtet. In ihrem Schweregrad können sich die jährlichen Grippewellen deutlich voneinander unterscheiden. Der saisonalen Influenza-Erkrankung fielen in den neunziger Jahren des 20. Jahrhunderts in Deutschland jährlich durchschnittlich Personen zum Opfer (5), was einer höheren Zahl als die der jährlichen Verkehrstoten in Deutschland entspricht. Nach Schätzungen verstarben in der Saison 1995/96 sogar Personen in Deutschland an Influenza. Man spricht in Deutschland in den Fällen, in denen die saisonale Grippewelle zu einer höheren Krankheitslast führt als in durchschnittlichen Jahren, von einer Grippe-Epidemie. Aviäre Influenza Das Reservoir aller Subtypen der Influenza A- Viren findet sich bei Wildvögeln, insbesondere bei wildlebenden Wasservögeln (s.o.). Die Infektionen verlaufen hier meist asymptomatisch, wobei große Virusmengen mit dem Kot ausgeschieden werden können, und der Hauptübertragungsweg zwischen den Tieren fäkal-oral ist. Diese niedrig pathogenen aviären Influenzaviren ( low pathogenic avian influenza virus ; LPAIV) der Subtypen H5 und H7 besitzen, sofern sie auf hochempfängliches Hausgeflügel übertragen werden, die Fähigkeit, infolge einer Mutation an einer funktionell bedeutsamen Stelle des Hämagglutinin-Glykoproteines, zu einer hochpathogenen Form ( highly pathogenic avian influenza virus ; 10 BEVÖLKERUNGSSCHUTZ HPAIV) zu mutieren. Erreger, die diese Mutation tragen, lösen die klassische Geflügelpest aus, die bei Hühnervögeln nahezu 100%ig tödlich verläuft. Aviäre Influenzaviren können in seltenen Fällen (als Zoonose) auch direkt, d.h. ohne Zwischenwirt, auf den Menschen übertragen werden und dort u.u. auch Erkrankungen hervorrufen. Bei der durch A/H5N1-Viren hervorgerufenen aviären Influenza des Menschen treten klinische Symptome nach bisherigen Beobachtungen meist erst nach 4 Tagen und damit später als bei der saisonalen Influenza auf. Der klinische Verlauf der Erkrankung beim Menschen ist häufig sehr schwer. Nach den typischen Symptomen einer ILI zu Beginn folgen meist respiratorische Symptome wie Husten und Atemnot. Es können aber auch gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall im Vordergrund stehen. Im Rahmen des häufig tödlichen Verlaufs der Infektion treten meist eine primär virale Pneumonie mit Lungenversagen sowie Blutbildveränderungen auf erkrankten in Hongkong 18 Menschen infolge einer Infektion mit Influenzaviren des Subtyps A/H5N1, sechs der Patienten starben. Die Übertragung erfolgte direkt von infiziertem Hausgeflügel auf den Menschen und stellte damit einen erstmals beobachteten Speziessprung mit schweren Erkrankungen und Todesfällen beim Menschen dar. Bis zum wurden nach Angaben der WHO weltweit 319 A/H5N1-Fälle beim Menschen bestätigt, darunter verliefen 192 (60,2%) tödlich. Die Letalität variiert stark in Abhängigkeit der betroffenen Gebiete, so beträgt sie in Indonesien 80% und in der Türkei lediglich 35%. Bei den Todesfällen durch aviäre Influenza waren alle Altersgruppen betroffen, die höchste Inzidenz allerdings liegt bei jungen Menschen unter 40 Jahren (6). Die menschlichen Fälle von Infektionen mit A/H5N1 können fast immer durch eine Übertragung der Viren von Vögeln bzw. Hausgeflügel (bisher ist nur in einem Fall eine Erkrankung durch Wildvögel bekannt) auf den Menschen bei engem Kontakt erklärt werden. Üb
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