Ketogene Diät zur Behandlung von pharmakoresistenten. Epilepsien und Stoffwechseldefekten im Kindesalter. Gisela Maria Liebhaber

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Kinderklinik und Poliklinik der Technischen Universität München Kinderklinik Schwabing (Kommiss. Leiter: Univ.-Prof. Dr. J. K. Peters) Ketogene Diät zur Behandlung von pharmakoresistenten Epilepsien und
Kinderklinik und Poliklinik der Technischen Universität München Kinderklinik Schwabing (Kommiss. Leiter: Univ.-Prof. Dr. J. K. Peters) Ketogene Diät zur Behandlung von pharmakoresistenten Epilepsien und Stoffwechseldefekten im Kindesalter Gisela Maria Liebhaber Vollständiger Abdruck der von der Fakultät für Medizin der Technischen Universität München zur Erlangung des akademischen Grades eines Doktors der Medizin genehmigten Dissertation. Vorsitzender: Univ.-Prof. Dr. D. Neumeier Prüfer der Dissertation: 1. Priv.-Doz. Dr. F. A. M. Baumeister 2. Univ.-Prof. Dr. J. J. Hauner Die Dissertation wurde am bei der Technischen Universität München eingereicht und durch die Fakultät für Medizin am angenommen. Krankheit ist eine Aufgabe. Für Lisa, Frederic, Luka, Caoiligh, Peter, Nicolas, Paul, Xenia, Florian, Jannick, Julian, Duje und Eleni sowie ihre Eltern, von denen ich so viel gelernt habe. 2 Teile dieser Dissertation wurden in folgenden Arbeiten veröffentlicht: 1) Baumeister, F.A.M., Liebhaber, G.M. Die Ketogene Diät als Behandlungsmöglichkeit therapierefraktärer Epilepsien. Pädiat. Prax. 62 (2002/2003) ) Baumeister, F.A.M., Liebhaber, G.M., Riemann, E., Gempel, K. Die Ketogene Diät, Renaissance einer vergessenen Therapie: Grundlagen, Indikationen und Effektivität. Kinder- und Jugendmedizin 2 (2003a) ) Baumeister, F.A.M., Liebhaber, G.M., Riemann, E., Gempel, K. Die Anwendung der Ketogenen Diät: Kontraindikationen, Durchführung, Nebenwirkungen. Kinder- und Jugendmedizin 3 (2003b) ) Baumeister, F.A.M., Liebhaber, G.M., Gempel, K. Ketogene Diät: Geschichte, Physiologie, Indikationen. In: Diät bei angeborenen Fettstoffwechselstörungen und ketogene Diät, Dokoupil, K., Riemann, E. (Hrsg.), SPS Verlagsgesellschaft mbh, Heilbronn 2003c, ) Baumeister, F.A.M., Liebhaber, G.M., Riemann, E. Effektivität der Ketogenen Diät zur Behandlung therapierefraktärer Epilepsien im Kindesalter. In: Aktuelle Neuropädiatrie, Korinthenberg, R. (Hrsg.), Novartis Pharma Verlag, Nürnberg, 2003d, ) Baumeister, F.A.M., Liebhaber, G.M., Riemann, E. Effektivität der Ketogenen Diät bei therapierefraktären Epilepsien. Monatsschr. Kinderheilkd. 151 (2003e) ) Liebhaber, G.M., Riemann, E., Baumeister, F.A.M. Ketogene Diät bei Rett-Syndrom: Ein Fallbericht Poster auf der 28. Jahrestagung der Gesellschaft für Neuropädiatrie vom 4. bis 7. April 2002 in Freiburg 8) Liebhaber, G.M. Nebenwirkungen und Komplikationen der Ketogenen Diät Vortrag auf dem Workshop für pädiatrische Diätetik vom 12. bis 14. Juni 2002 in Fulda 9) Liebhaber, G.M., Riemann, E., Baumeister, F.A.M. Ketogenic diet in Rett syndrome J.Child Neurol. 18 (2003a) )Liebhaber, G.M., Riemann, E., Baumeister, F.A.M. Ketogene Diät bei Rett-Syndrom: Ein Fallbericht In: Aktuelle Neuropädiatrie, Korinthenberg, R. (Hrsg.), Novartis Pharma Verlag, Nürnberg, 2003b, )Liebhaber, G.M., Baumeister, F.A.M. Nebenwirkungen und Komplikationen der Ketogenen Diät In: Diät bei angeborenen Fettstoffwechselstörungen und ketogene Diät, Dokoupil, K., Riemann, E. (Hrsg.), SPS Verlagsgesellschaft mbh, Heilbronn, 2003c, INHALTSVERZEICHNIS I Gliederung 4 II Verzeichnis der Tabellen 11 III Verzeichnis der Abbildungen 12 A EINLEITUNG 13 1 Definition der Ketogenen Diät (KD) 13 2 Zielsetzungen der Doktorarbeit 13 B ÜBERBLICK ÜBER DIE KD 14 1 GESCHICHTE DER KD 14 2 BIOCHEMISCHE UND PHYSIOLOGISCHE GRUNDLAGEN DER KD Ketonkörper Physiologie Ketogenese Regulation der Ketogenese Ketonämie Cerebraler Metabolismus der Ketonkörper und Ketolyse 24 3 WIRKMECHANISMEN DER KD 24 4 KD BEI STOFFWECHSELDEFEKTEN Glucose-Transporter-Defekt Pyruvat-Dehydrogenase-Mangel Störungen der Atmungskette im Komplex I Infantiler Phospho-Frukto-Kinase-Mangel Lafora-Krankheit 30 5 KD BEI PHARMAKORESISTENTER EPILEPSIE Definition pharmakoresistenter Epilepsie Stellenwert der neuen Antikonvulsiva bei pharmakoresistenter Epilepsie Lamotrigin Oxcarbazepin Topiramat Levetiracetam Felbamat 34 4 5.3 Effektivität der KD bei pharmakoresistenter Epilepsie KD bei Rett-Syndrom 37 6 KONTRAINDIKATIONEN DER KD Stoffwechseldefekte Weitere Kontraindikationen Diagnostik 41 7 DURCHFÜHRUNG DER KD Bei therapierefraktärer Epilepsie Formen und Berechnung der KD Klassische KD Berechnung der Klassischen KD MCT-Diät Einstellungsphase KD und Antikonvulsiva Langzeittherapie Beendigung der KD Bei Stoffwechseldefekten Glucose-Transporter-Defekt Pyruvat-Dehydrogenase-Mangel Atmungsketten-Defekte 54 8 NEBENWIRKUNGEN UND KOMPLIKATIONEN DER KD Nebenwirkungen und Komplikationen in der Einstellungsphase Verzögerter Eintritt der Ketose Hypoglycämie Apathie Übelkeit und Erbrechen Dehydratation Nahrungsverweigerung Nebenwirkungen und Komplikationen in der Langzeittherapie Mangelzustände unter KD Störung im Calcium-Phosphat- und Knochenstoffwechsel Hypoproteinämie Carnitin-Mangel Selen-Mangel Zink-Mangel Thiamin-Mangel und Opticusatrophie Kupfer-Mangel und Knochenmarkssuppression 61 5 8.2.2 Wachstum und Gewichtszunahme Gastrointestinale Nebenwirkungen Obstipation Nahrungsverweigerung Hungergefühl Pankreatitis Metabolische Nebenwirkungen Metabolische Azidose Hyperlipidämie Hämatologische Nebenwirkungen Nephrolithiasis und Nephrokalzinose Kardiale Nebenwirkungen Verlängerung der QT-Zeit Kardiomyopathie Schädigung der Basalganglien 66 9 WEITERE EFFEKTE DER KD Entwicklung und Verhalten Lebensqualität ZUSAMMENFASSUNG 68 C VERÖFFENTLICHUNGEN ZUR KD 69 1 Hintergrund 69 2 Zielsetzung 69 3 Methode 69 4 Ergebnisse 70 5 Diskussion 70 D EFFEKTIVITÄT DER KD BEI PHARMAKORESISTENTER EPILEPSIE 72 1 Hintergrund 72 2 Zielsetzung 72 3 Methode 72 4 Patienten 73 5 Ergebnisse 74 6 Diskussion 79 6 E VERÄNDERUNG DES CARNITINSTOFFWECHSELS UNTER KD 81 1 Hintergrund 81 2 Zielsetzung 82 3 Methode 82 4 Patienten 82 5 Ergebnisse 83 6 Diskussion 84 F NEBENWIRKUNGEN DER KD BEI PATIENTEN MIT PHARMAKORESTISTENTER EPILEPSIE 85 1 Hintergrund 85 2 Zielsetzung 85 3 Methoden 86 4 Ergebnisse Gastrointestinale Nebenwirkungen Wachstum und Gewichtszunahme Kardiale Nebenwirkungen Verlängerung der QT-Zeit Kardiomyopathie Renale Nebenwirkungen Creatinin Harnstoff Harnsäure Calcium/Creatinin-Quotient Nephrolithiasis und Nephrokalzinose Säure-Basen-Haushalt Blutgase Laktat Calcium-Phosphat- und Knochenstoffwechsel Calcium Phosphat Vitamin D Parathormon 93 7 4.6.5 Prokollagen-1-Peptid Collagen-Crosslinks Fettstoffwechsel Cholesterin und Triglyceride Freie Fettsäuren Proteinstoffwechsel Albumin Gesamtprotein Glucosestoffwechsel Endokrine Veränderungen Thyroidea Cortisol Ophthalmologische Nebenwirkungen Hepatologische Nebenwirkungen GPT und γgt Bilirubin Cholinesterase Ammoniak Vitamine und Spurenelemente Vitamin B Folsäure Ferritin Kupfer Zink Elektrolyte Natrium Kalium Magnesium Hämatologische Nebenwirkungen Infektanfälligkeit und Blutungsneigung Blutbild Gerinnung Diskussion 103 8 G PRAKTISCHE PROBLEME UNTER KD Hintergrund Zielsetzung Methode Patienten Ergebnisse Diskussion 108 H LEBENSQUALITÄT UNTER KD Hintergrund Zielsetzung Methode Patienten Ergebnisse Diskussion 113 I BEHANDLUNG DES GLUCOSE-TRANSPORTER-DEFEKTS MIT KD Hintergrund und Zielsetzung Fallbericht Diskussion 116 J BEHANDLUNG DES PYRUVAT-DEHYDROGENASE- MANGELS MIT KD Hintergrund und Zielsetzung Fallbericht Diskussion 118 K BEHANDLUNG EINES ATMUNGSKETTEN-DEFEKTS MIT KD Hintergrund und Zielsetzung Fallbericht Diskussion 120 9 L BEHANDLUNG DES RETT-SYNDROMS MIT KD Hintergrund und Zielsetzung Fallbericht Diskussion 122 M PROPOFOL-INFUSIONS-SYNDROM IN ASSOZIATION MIT KD Hintergrund und Zielsetzung Fallbericht Diskussion 125 N ZUSAMMENFASSUNG 126 O LITERATURVERZEICHNIS 128 P DANKSAGUNGEN II VERZEICHNIS DER TABELLEN Tab. Seite Tab Effektivität der Ketogenen Diät in 2 Studien nach 3, 6, 12 Monaten Tab Defekte des Fettsäure-Abbaus Tab Defekte der Ketonkörper-Bildung und -Verwertung Tab Defekte der Gluconeogenese und Glycogenolyse Tab Laboruntersuchungen zum Ausschluss von Kontraindikationen der Ketogenen Diät Tab Laboruntersuchungen vor Initiierung der Ketogenen Diät Tab Laboruntersuchungen bei Langzeitkontrollen unter Ketogener Diät Tab Nebenwirkungen und Komplikationen in der Einstellungsphase der Ketogenen Diät Tab Nebenwirkungen und Komplikationen unter Langzeittherapie mit Ketogener Diät Tab Aspekte zur Erfassung der Lebensqualität epilepsiekranker Kinder und ihrer Familien Tab Veröffentlichungen zur Ketogenen Diät Tab Anfälle, Antikonvulsiva, Alter und Dauer der Epilepsie vor Beginn der Ketogenen Diät Tab Anfallsformen Tab Klassifikation der Epilepsie Tab Response-Rate in Abhängigkeit von der Klassifikation der Epilepsie Tab Dauer der Ketogenen Diät Tab Gründe für das Beenden der Ketogenen Diät Tab Carnitinbefunde im Serum unter Ketogener Diät Tab Nebenwirkungen der Ketogenen Diät bei den von uns betreuten Patienten Tab Praktische Probleme unter Ketogener Diät Tab Veränderungen des allgemeinen Punktwerts zur Lebensqualität unter Ketogener Diät Tab Veränderungen der Einzelparameter zur Lebensqualität unter Ketogener Diät 11 III VERZEICHNIS DER ABBILDUNGEN Abb. Seite Abb Ketonkörper Abb Ketogenese Abb Regulation der Ketogenese Abb Cerebraler Metabolismus der Ketonkörper und Ketolyse Abb Glucose-Hypometabolismus in epileptogenen Hirnarealen Abb Tagesplan für ein Kind unter Ketogener Diät Abb Ketogenes Frühstück, Mittagessen und Abendessen Abb Veröffentlichungen zur Ketogenen Diät Abb Effektivität der Ketogenen Diät in verschiedenen Studien Abb Längenwachstum unter Ketogener Diät Abb Veränderung des BMI unter Ketogener Diät Abb Fragebogen zu praktischen Problemen unter Ketogener Diät Abb Fragebogen zur Lebenszufriedenheit Abb Veränderung des allgemeinen Punktwerts zur Lebensqualität unter Ketogener Diät Abb Veränderung der Laktatkonzentration unter Ketogener Diät bei einem Kind mit Atmungsketten-Defekt 12 A EINLEITUNG 1 DEFINITION DER KETOGENEN DIÄT (KD) Die Ketogene Diät (KD) ist eine individuell berechnete, streng bilanzierte, sehr fettreiche, an Kohlenhydraten stark reduzierte Ernährungsform mit ausreichendem Eiweiß- und Energiegehalt. Sie wurde in den 20er Jahren des 20. Jahrhunderts zur Behandlung von Epilepsien entwickelt, geriet jedoch mit den Fortschritten der antikonvulsiven Pharmakotherapie sowie der Epilepsiechirurgie in Vergessenheit. In den letzten Jahren erlebt die Ketogene Diät besonders im anglo-amerikanischen Sprachraum eine Renaissance als effektive therapeutische Option in der Behandlung von pharmakorefraktären kindlichen Epilepsien. Durch das Verständnis der Pathophysiologie metabolischer Erkrankungen wurde die Indikation für die Ketogene Diät erweitert auf bestimmte Stoffwechseldefekte, wie den Glucose- Transporter-(GLUT 1)-Defekt und den Pyruvat-Dehydrogenase (PDH)-Mangel, wo die Ketogene Diät mittlerweile die tragende Säule der Therapie darstellt. 2 ZIELSETZUNGEN DER DOKTORARBEIT Während die Ketogene Diät in Nordamerika einen festen Platz in der Behandlung pharmakoresistenter Epilepsien im Kindesalter hat, ist die Anwendung der Ketogenen Diät im deutschsprachigen Raum zur Zeit noch nicht etabliert und eine erste Evaluation der Effektivität im Rahmen des 1. Workshops Ketogene Diät im Dezember 2000 in Essen zeigte eine wesentlich schlechtere Effektivität verglichen mit den amerikanischen Studien. Einen Grund dafür kann die fehlende klinische Erfahrung in der Durchführung der Ketogenen Diät darstellen. Da bisher nur wenig deutschsprachige Literatur über die Ketogene Diät vorliegt, wird in dieser Arbeit zunächst ein Überblick über die Ketogene Diät gegeben. Die Geschichte der Ketogenen Diät sowie ihre physiologischen Grundlagen werden beschrieben, ebenso wie die derzeit bekannten Fakten über den Wirkmechanismus. Es folgt eine Darstellung der Indikationen und Kontraindikationen der Ketogenen Diät. Die Bedeutung der pharmakoresistenten Epilepsie und die Effektivität der Ketogenen Diät in deren Behandlung sowie in der Therapie verschiedener Stoffwechseldefekte werden dargelegt. 13 Auch auf die praktische Durchführung der Ketogenen Diät von der Initiierung bis zur Langzeitbetreuung und die Nebenwirkungen der Ketogenen Diät wird eingegangen. Der Einfluss des wachsenden Interesses an der Ketogenen Diät auf die Anzahl der Veröffentlichungen zu diesem Thema wird untersucht. Desweiteren wird anhand unserer eigenen Patienten mit pharmakorefraktärer Epilepsie, die mit Ketogener Diät behandelt wurden, eine Effektivitätsprüfung durchgeführt. Über die Nebenwirkungen der Ketogenen Diät bei den von uns betreuten Patienten mit pharmakoresistenter Epilepsie wird berichtet. Außerdem wird der Einfluss der Ketogenen Diät auf das Alltagsleben und die Lebensqualität der Familien, deren Kinder wegen ihrer schwer zu behandelnden Epilepsie mit Ketogener Diät behandelt wurden, untersucht. Abschließend wird der Einsatz der Ketogenen Diät bei verschiedenen Indikationen in 5 Fallberichten beschrieben. B ÜBERBLICK ÜBER DIE KETOGENE DIÄT 1 GESCHICHTE DER KETOGENEN DIÄT Das Wissen, dass Fasten zum Sistieren epileptischer Krampfanfälle führt, reicht zurück bis in die Antike und wird in der Bibel im Neuen Testament beschrieben. Im Evangelium nach Markus wird von der Heilung eines epileptischen Kindes berichtet: Da sagte Jesus: Nur durch Gebet und Fasten kann man solche Geister austreiben. (Mk 9, 14-29; Gute Nachricht Bibel 1990, Neues Testament, S. 51) Zu Beginn des 20. Jahrhunderts wurde Fasten gezielt eingesetzt, um epileptische Anfälle therapeutisch zu beeinflussen veröffentlichten Guelpa und Marie die Ergebnisse ihrer Wasserdiät und 1921 beschrieb Rawle Geyelin, ein prominenter New Yorker Pädiater, vor der American Medical Association die Anfallsreduktion durch gezieltes Fasten bei einem Kind mit einer schweren Epilepsie (Swink 1997, S. 298). In mehreren Studien mit 20 bis 60 Patienten beschrieben Geyelin 1921, Weeks 1923, Talbot 1926 und Lennox 1928 eine drastische Anfallsreduktion bis Anfallsfreiheit bei 50 bis 87% der Patienten während des Fastens (Wheless 2001, S. 383). Es konnte jedoch keine dauerhafte therapeutische Wirkung erzielt werden, die Anfallsreduktion blieb auf die zeitlich nur begrenzt durchführbare, wenige Wochen dauernde Fastenperiode beschränkt (Wheless 2001, S. 383). Um die positiven Effekte der metabolischen Veränderungen im Hungerzustand auf das Anfallsgeschehen langfristig zu nutzen, entwickelte 14 Dr. Wilder 1921 an der Mayo Clinic eine spezielle Diät, welche bei ausreichender Energie- und Nährstoffzufuhr die ketotische Stoffwechsellage des Fastens imitiert (Wheless 2001, S. 384; Swink 1997, S. 300). Wilder prägte auch als erster den Begriff Ketogene Diät für diese sehr fettreiche, an Kohlenhydraten reduzierte Ernährungsform mit ausreichendem Eiweiß- und Energiegehalt (Wheless 2001, S. 384; Swink 1997, S. 300). Die ersten erfolgversprechenden Berichte über die Ketogene Diät kamen von der Mayo Clinic, der Harvard-University und der Johns-Hopkins-University (Wheless 2001, S. 384). Zwischen 1941 und 1980 beinhaltete nahezu jedes Handbuch über Epilepsien des Kindesalters die Anwendung der Ketogenen Diät (Wheless 2001, S. 384). Als die Ketogene Diät in die Epilepsiebehandlung eingeführt wurde, standen an antikonvulsiven Medikamenten nur Brom (1857) und Phenobarbital (1912) zur Verfügung. Mit der Entwicklung weiterer Antikonvulsiva und den Fortschritten in der Epilepsiechirurgie geriet die Ketogene Diät in Vergessenheit (Wheless 2001, S. 384). In den letzten Jahren erlebt die Ketogene Diät, ausgehend vom anglo-amerikanischen Raum, eine Renaissance in der Behandlung von Kindern mit schwer verlaufenden Epilepsien, die auf konventionelle und neue Antikonvulsiva nicht ausreichend angesprochen haben und für die eine epilepsiechirurgische Behandlung nicht in Frage kommt. (Nordli 1997, S. 743; Swink 1997, S. 297; Tallian 1998, S. 350; Bainbridge 1999, S. 782; Lefevre 2000, S. e46; Ben-Menachem 2000, S. 169; Wheless 2001, S. 384). 2 BIOCHEMISCHE UND PHYSIOLOGISCHE GRUNDLAGEN DER KETOGENEN DIÄT Das Wissen um die biochemischen und physiologischen Grundlagen der Ketogenen Diät ist nicht nur Voraussetzung für das Verständnis ihrer Indikationen und Kontraindikationen, sondern auch die Basis, um die Ketogene Diät als Therapie effektiv durchführen zu können (Baumeister 2003a, S. 77). Abb. 1: Ketonkörper CH 3 CH 3 CH 3 HO C H O = C O = C CH 2 CH 2 CH 3 COO - COO - β-hydroxybutyrat Acetoacetat Aceton 15 2.1 KETONKÖRPER Als Ketonkörper bezeichnet man die 3 Moleküle Acetoacetat (AcAc), β-hydroxybutyrat (β-oh-b) und Aceton (Laffel 1999, S. 1) (s. Abb. 1). Acetoacetat und β-hydroxybutyrat sind energiereiche Verbindungen, die auch unter physiologischen Bedingungen entstehen, unter bestimmten Konditionen jedoch in beträchtlichem Ausmaß zur Energieversorgung peripherer Organe beitragen. Ketonkörper stammen größtenteils aus dem Abbau von Fettsäuren. Nur ein geringer Anteil entsteht beim Abbau von Leucin und im Phenylalanin-Tyrosin- Stoffwechsel (Laffel, 1999, S. 3). Der kleinste Ketonkörper Aceton entsteht durch spontane Decarboxylierung von Acetoacetat. Es ist ein Stoffwechsel-Endprodukt, welches keine metabolischen Aufgaben erfüllt und über die Lunge abgeatmet wird, wobei es für den typischen obstartigen Geruch von Menschen in ketotischer Stoffwechsellage verantwortlich ist (Laffel 1999, S. 1). 2.2 PHYSIOLOGIE Die Bildung von Ketonkörpern ist ein wichtiger Stoffwechselweg für die Energieversorgung des menschlichen Organismus, ohne den ein Überleben von Hungerperioden in der Evolution nicht möglich gewesen wäre (Baumeister 2003a, S. 77). Ist der Organismus längere Zeit auf seine endogenen Energiereserven angewiesen, ermöglicht die Bildung von Ketonkörpern in der Leber die Versorgung extrahepatischer Organe, mit einem letztlich aus dem Abbau von Fettsäuren stammenden Substrat für den Energiestoffwechsel. Während des Fastens decken Ketonkörper bereits nach der ersten Nacht 2 bis 6% des Energiebedarfs des Organismus, der Anteil wächst nach 3 Tagen auf 30 bis 40% (Laffel 1999, S. 2). Zu Beginn des Fastens werden Ketonkörper bevorzugt von Herz- und Skelettmuskulatur sowie der Niere verstoffwechselt. Ketonkörper besitzen hierdurch eine Schlüsselrolle für die Reduktion des Glucoseverbrauchs und der Proteolyse, wodurch die limitierten Reserven an Glucose und Aminosäuren für das Gehirn und wichtige Syntheseschritte reserviert werden. Nach einer Adaptationsphase von mehreren Tagen vermögen insbesondere die Neuronen des Gehirns, welche die im Blut transportierten Fettsäuren nicht verwerten können, einen Großteil (nahezu 2/3) ihres Energiebedarfs aus der Oxidation von Ketonkörpern zu decken. Auf diese Weise ist das Gehirn in der Lage, bei begrenztem Glucoseangebot aus der Gluconeogenese längere Hungerperioden zu überstehen (Baumeister 2003a, S. 77). 16 Fettsäuren 1 Glucose Pyruvat 6 Hepatocyt Abb. 2: Ketogenese Cytosol Fettsäuren Oxalacetat 2 Pyruvat 7 Acetyl-CoA HMG-CoA 4 Acetoacetyl-CoA Acetyl-CoA Mitochondrium Acetoacetat 5 β-hydroxybutyrat Malat Fumarat Succinat 3 Citrat α-ketoglutarat Succinyl-CoA 2H 2H NADH I II CoQ III V Cyt c IV O 2 2H 2H ADP ATP Abb. 2: Ketogenese Die Synthese der Ketonkörper erfolgt, wenn der Leber mehr Fettsäuren angeboten werden, als zur Deckung ihres Energiebedarfs erforderlich sind. Fettsäuren werden über den Carnitin-Carrier (1) in die Mitochondrien transportiert. Der weitere Abbau erfolgt über die ß-Oxidation (2) bis zum Acetyl-CoA. Die gesteigerte ß-Oxidation der Fettsäuren führt zur Verschiebung des Redoxpotentials mit einem Anstieg des NADH/NAD + -Quotienten, so dass nicht mehr genügend wasserstoffübertragende Coenzyme in ihrer oxidierten Form für den Citratzyklus zur Verfügung stehen. Acetyl-CoA wird nur noch vermindert in den Citratzyklus (3) eingeschleust. Über den HMG-CoA Zyklus (4) erfolgt die Synthese von Acetoacetat aus Acetyl-CoA. Acetoacetat wird unter Verbrauch von Redoxäquivalenten durch die NAD + -abhängige ß-Hydroxybutyrat-Dehydrogenase (1) zu ß-Hydroxybutyrat reduziert. Auf Grund ihrer Enzymausstattung kann die Leber Ketonkörper nicht nennenswert utilisieren und gibt sie daher an den Blutstrom ab. I bis V kennzeichnen die Komplexe der Atmungskette; (6) die Glycolyse und (7)
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